Когда умер Вильгельм I (9 марта 1888 года), Фридрих, вступивший на престол, был уже смертельно болен раком гортани. Ранее, из-за ошибочного диагноза, поставленного ему в 1887 году, была отменена операция, которая могла бы остановить рост опухоли. Почти год кронпринц провёл на лечении в Англии, Тироле и, наконец, в Сан-Ремо, откуда вернулся в Германию, уже став императором. За месяц до вступления на престол врач Фридрих фон Браманн сделал кронпринцу трахеостомию, после которой он утратил возможность говорить и общался с окружающими письменно. Его лечением также занимался Эрнст фон Бергманн.

По совету оставшегося в должности канцлера Бисмарка кайзер Фридрих в качестве династического номера принял не IV (отсылающий к традициям Священной Римской империи, последним императором которой с таким именем был Фридрих III), а III (продолжив нумерацию прусских королей после Фридриха II Великого). За 99 дней царствования умирающий император из государственных дел успел только отправить в отставку неэффективного консерватора, министра внутренних дел Роберта Виктора фон Путткаммера (за шесть дней до смерти, 9 июня). Так 1888 год стал в Германии годом трёх императоров.

Фридрих и его жена считались четой с либеральными симпатиями; наследник обсуждал возможные планы политических реформ с тёщей, британской королевой Викторией. Впоследствии Вильгельм II предпочитал ссылаться в качестве образца на деда, Вильгельма I (получившего при нём официальный эпитет «Вильгельм Великий»), не упоминая отца. Многие политики и историки говорили и тогда, и особенно после начала Первой мировой войны, что если бы Фридрих III и погибший через полгода после него 30 января 1889 года либерально настроенный австрийский кронпринц Рудольф прожили долго, судьба Европы могла бы быть другой, и политика Германии с Австрией не привела бы к Первой мировой войне. Существует также мнение, что либерализм и миролюбие Фридриха и масштаб реформ, которые он мог бы предпринять, преувеличены по контрасту с деятельностью Вильгельма II.